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2001年，Wyeth Pharmaceuticals和猶他大學(xué)的研究者通過生物活性指導(dǎo)手段分離細(xì)菌代謝物(-)-lomaiviticin A。(-)-lomaiviticin A的細(xì)胞毒性極高，對多種癌癥細(xì)胞系的半抑制濃度（IC₅₀）低至mM級別?；诤舜殴舱窈透叻直媛寿|(zhì)譜，以及通過與已知天然產(chǎn)物kinamycin的結(jié)構(gòu)進(jìn)行對比，研究者將(-)-lomaiviticin A的結(jié)構(gòu)鑒定為1。該分子結(jié)構(gòu)具有C₂對稱性，包含兩個重氮四氫苯并[b]芴基團(tuán)（diazofluorene）和四個2,6-雙脫氧糖基團(tuán)。研究表明(-)-lomaiviticin A獨(dú)特的二聚體結(jié)構(gòu)以及重氮基團(tuán)可以誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞毒性極高的DNA雙鏈斷裂（DNA DSBs）。獨(dú)特的活性作用機(jī)理和復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)使得包括K.C Nicolaou、Matthew D. Shair 和Seth B. Herzon在內(nèi)的許多課題組都將(-)-lomaiviticin A長期作為合成研究的目標(biāo)分子。盡管如此，研究者們在長達(dá)二十年的時間里仍未能完成任何lomaiviticin家族天然產(chǎn)物的全合成。而由于同樣沒有晶體結(jié)構(gòu)的支持，lomaiviticin的結(jié)構(gòu)鑒定事實(shí)上始終未能得到驗(yàn)證。

2021年，Hosea M. Nelson課題組（加州理工大學(xué)）和Seth B. Herzon課題組（耶魯大學(xué)）使用先進(jìn)的高場核磁共振技術(shù)和微晶電子衍射（microED）手段，結(jié)合密度泛函理論計(jì)算(DFT)對(-)-lomaiviticin A的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了了修正（2，圖1）。近期，Seth Herzon課題組完成了修正后的(-)-lomaiviticin A結(jié)構(gòu)的單體合成，從而在進(jìn)一步佐證結(jié)構(gòu)修訂的同時，發(fā)展了合成(-)-lomaiviticin A所需的糖基化、重氮化及骨架構(gòu)建等關(guān)鍵反應(yīng)。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上。

目標(biāo)分子(-)-lomaiviticin A修訂前后的分子結(jié)構(gòu)及單體的逆合成分析

逆合成分析和合成路線

對3的逆合成分析最終指向了合成重氮四氫苯并[b]芴的兩個片段：保護(hù)的萘酚衍生物7和環(huán)己烯酮6，以及糖基化給體17和23（圖1）。萘酚片段7的合成首先由已知化合物8經(jīng)氫化鋁鋰還原得到一級醇9，再經(jīng)溴化后經(jīng)過氧化去芳香化在酚羥基對位引入甲氧基得到酚11。11經(jīng)甲基保護(hù)后又經(jīng)一步Appel反應(yīng)得到二溴化物片段7（圖2）。對于兩個糖基化給體17和23，已知的鼠李烯糖衍生物13經(jīng)PMB保護(hù)和加成水兩步反應(yīng)得到還原糖15，再經(jīng)酯化反應(yīng)得到糖基鄰炔基苯甲酸酯給體17。已知的巖藻烯糖衍生物18經(jīng)手性翻轉(zhuǎn)的疊氮取代反應(yīng)產(chǎn)生烯糖20，再經(jīng)乙酸加成和溴化反應(yīng)得到糖基溴化物給體23。

已知的二醇24經(jīng)過IBX氧化和TMS保護(hù)得到最后一個片段環(huán)己烯酮6（圖3）。環(huán)己烯酮6在KHMDS攫氫后同二溴化物7發(fā)生α-烷基化反應(yīng)得到化合物25。25在還原性自由基環(huán)化反應(yīng)的條件下關(guān)環(huán)形成重氮四氫苯并[b]芴中五元環(huán)的結(jié)構(gòu)并完成四環(huán)環(huán)系的構(gòu)建，再經(jīng)TBAF脫除硅保護(hù)基得到二醇5。作者通過兩種不同的條件將二醇5轉(zhuǎn)化為硒化物26，用于后續(xù)的糖基化反應(yīng)。

環(huán)己烯酮6的合成以及目標(biāo)分子3的全合成

β-糖L-pyrrolosamine的片段由Koenigs-Knorr糖基化反應(yīng)引入。硒化物26與糖基溴化物23在硅酸銀和4 ?分子篩的條件下反應(yīng)，反應(yīng)溫度由?50°C逐漸升溫至?20°C，進(jìn)而高選擇性的實(shí)現(xiàn)了β-糖基化（β:α = 15:1）。糖基化產(chǎn)物經(jīng)苯硒基的氧化消除得到烯酮4。作者使用對甲苯磺酰疊氮對化合物4進(jìn)行重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)，得到重氮?dú)浠刘?strong style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">27。由于其不穩(wěn)定，立即對其使用硝酸鈰銨進(jìn)行氧化脫保護(hù)得到重氮萘醌28。經(jīng)過一系列條件篩選，作者最終選擇了PPh₃AuOTf催化的俞氏糖基化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了高選擇性的α-糖基化（α:β > 20:1）并合成了全部片段鏈接完成的分子29。29先經(jīng)DDQ脫除糖片段的PMB保護(hù)，再經(jīng)Staudinger反應(yīng)和還原胺化在β-糖片段中引入二甲胺基團(tuán)得到31。最后，作者使用乙醚溴化鎂脫除酚羥基的芐基保護(hù)，完成了lomaiviticin A單體3的合成。

作者將單體3的核磁碳譜同(-)-lomaiviticin A進(jìn)行了比較。除(-)-lomaiviticin A中橋連兩個單體的2號碳外，其余的化學(xué)位移均方根誤差僅為1.68 ppm。這一結(jié)果驗(yàn)證了結(jié)構(gòu)修訂的正確性。作者還以(-)-lomaiviticin A作為陽性對照對于合成的單體3進(jìn)行了細(xì)胞毒性測試。對于測試的四種癌癥細(xì)胞系，(-)-lomaiviticin A都具備nM級別的細(xì)胞毒性，而單體3則在<1 μM的濃度下不具備細(xì)胞毒性。這一結(jié)果進(jìn)一步說明了(-)-lomaiviticin A的二聚體結(jié)構(gòu)對于其細(xì)胞毒性起著決定性的作用。

總結(jié)

綜上，來自耶魯大學(xué)Seth B. Herzon課題組的研究人員們繼2021年完成lomaiviticin家族天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修訂后，又于近期又完成了lomaiviticin A單體的全合成。該路線使用了高效的片段連接方法和高立體選擇性的糖基化反應(yīng)，為最終實(shí)現(xiàn)(-)-lomaiviticin A的全合成打下了基礎(chǔ)。

本文的共同第一作者是課題組四年級博士生徐植和四年級博士生Mikaela DiBello。二年級博士生王澤淳，John A. Rose博士、陳磊博士和李昕博士均對本課題做出了貢獻(xiàn)。

Stereocontrolled Synthesis of the Fully Glycosylated Monomeric Unit of Lomaiviticin A

Zhi Xu, Mikaela DiBello, Zechun Wang, John A. Rose, Lei Chen, Xin Li, Seth B. Herzon

J. Am. Chem. Soc., 2022, DOI: 10.1021/jacs.2c07631

本文的通訊作者Seth B. Herzon是耶魯大學(xué)化學(xué)系Milton Harris ’29 Ph.D. 教授，耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理與放射醫(yī)學(xué)教授，耶魯癌癥研究中心成員。Herzon課題組致力于復(fù)雜天然產(chǎn)物的全合成研究。課題組在對于lomaiviticin家族天然產(chǎn)物，抗生素pleuromutilin及其衍生物，和腸道菌群基因毒素colibactin進(jìn)行系統(tǒng)研究的同時，也在近年來完成了euonyminol, myrocin G, batzelladine B等多個復(fù)雜天然產(chǎn)物的全合成以及糖基化，烯烴官能化等有機(jī)方法學(xué)的發(fā)展研究。課題組重點(diǎn)關(guān)注天然產(chǎn)物分子或藥物分子的細(xì)胞毒性，通過與生物和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究者的廣泛合作，為闡明細(xì)胞毒性天然產(chǎn)物lomaiviticin和colibactin的作用機(jī)理做出了重要貢獻(xiàn)，并在近期發(fā)展了一類針對腦癌的高特異性靶向抗癌分子。

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【有機(jī)】DNA毒性天然產(chǎn)物lomaiviticin A單體的全合成

有機(jī)

加州理工大學(xué)

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