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近日，德國(guó)雷根斯堡大學(xué)（Universit?t Regensburg）Indrajit Ghosh和Burkhard K?nig課題組發(fā)展了可見光驅(qū)動(dòng)的氧化還原反應(yīng)條件下，鎳自適應(yīng)動(dòng)態(tài)均相催化(AD-HoC)的C(sp2)-(雜)原子偶聯(lián)反應(yīng)。催化體系的自調(diào)節(jié)性質(zhì)使得其可以對(duì)交叉偶聯(lián)反應(yīng)中的幾十種不同類型親核試劑進(jìn)行簡(jiǎn)單分類。在可預(yù)測(cè)的反應(yīng)條件下利用九種不同的成鍵反應(yīng)(C(sp2)-S, Se, N, P, B, O, C(sp3, sp2, sp), Si, Cl)實(shí)現(xiàn)了數(shù)百個(gè)分子的合成證明了此策略的應(yīng)用性。催化反應(yīng)中心和條件因添加的親核試劑或堿而彼此不同。相關(guān)成果發(fā)表在Nature上，文章鏈接DOI：10.1038/s41586-023-06087-4

（圖片來源：Nature）

過渡金屬催化的C(sp2)-(雜)原子偶聯(lián)反應(yīng)是迄今為止探索最多的有機(jī)轉(zhuǎn)化之一。它既可以有效地構(gòu)建分子，又能方便地提升分子的復(fù)雜性，并在許多學(xué)科中具有廣泛的應(yīng)用。在過去的50年里，大量的文獻(xiàn)都是圍繞鈀、銅、鎳和其它金屬催化所展開的。盡管目前化學(xué)家們?cè)诤铣煞椒ǖ陌l(fā)展方面已經(jīng)取得了重大成就（包括最近將過渡金屬與光化學(xué)結(jié)合），但反應(yīng)所需的各種配體、預(yù)催化劑、堿、添加劑、反應(yīng)條件以及偶聯(lián)配偶體的電子和/或結(jié)構(gòu)多樣性仍然為合適的反應(yīng)參數(shù)選擇帶來一定的挑戰(zhàn)。雖然高通量篩選方法的發(fā)展以及機(jī)器學(xué)習(xí)的發(fā)展可以有效的促進(jìn)特定偶聯(lián)反應(yīng)最優(yōu)條件的發(fā)現(xiàn)，但均需要產(chǎn)生額外的相關(guān)成本。最近，德國(guó)雷根斯堡大學(xué)Indrajit Ghosh和Burkhard K?nig課題組發(fā)展了可見光驅(qū)動(dòng)的氧化還原反應(yīng)條件下，鎳自適應(yīng)動(dòng)態(tài)均相催化的C(sp2)-(雜)原子偶聯(lián)反應(yīng)。在可預(yù)測(cè)的反應(yīng)條件下，作者利用九種不同的成鍵反應(yīng)C(sp2)-S, Se, N, P, B, O, C(sp3, sp2, sp), Si, Cl)實(shí)現(xiàn)了數(shù)百個(gè)分子的合成。

首先，作者將不同的親核試劑分為四類（Fig. 1），分別為Group I: 親核試劑與Ni(II)配位，非去質(zhì)子化與去質(zhì)子化并存，在某些情況下甚至形成聚合鎳（如硫醇）；Group II: 親核試劑主要與Ni(II)配位而不發(fā)生去質(zhì)子化；Group III和IV: 親核試劑要么不與Ni(II)配位，要么只有在去質(zhì)子化時(shí)才有配位傾向。其在反應(yīng)中通常需要加入環(huán)己基胺或TMG（1,1,3,3-tetramethylguanidine）作為添加劑，從而協(xié)調(diào)了催化能力強(qiáng)的鎳配合物的形成和親核試劑的配位，以有效的促進(jìn)交叉偶聯(lián)反應(yīng)發(fā)生。

（圖片來源：Nature）

隨后，作者對(duì)Group I中環(huán)己基硫醇親核試劑與4-溴苯甲酸乙酯的C(sp2)-S偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行了考察（Fig. 2）（Fig. 3）。當(dāng)使用穩(wěn)定的NiBr2·glyme（10 mol%）作為鎳源，4CzIPN（0.2 mol%）作為光催化劑，在DMA（dimethylacetamide）中光引發(fā)下反應(yīng)1小時(shí)可以以92%的分離產(chǎn)率得到目標(biāo)C(sp2)-S偶聯(lián)產(chǎn)物9。值得注意的是，簡(jiǎn)化的反應(yīng)條件與傳統(tǒng)交叉偶聯(lián)反應(yīng)不同，因?yàn)轶w系中不需要使用任何堿、常規(guī)配體和其他添加劑。此外，當(dāng)加入1.0?equiv. 47% (m/m) HBr/H2O溶液可以加速4-溴苯胺與不同硫醇的偶聯(lián)（Figs. 2, 2和Figs. 3, 146）。在此體系下，一系列一級(jí)硫醇(1-8，包括-SH替代品15, 145-159)，二級(jí)硫醇(9-12)，三級(jí)硫醇(13-15)，芐基硫醇(16-18)和硫酚(19-25)均可以順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，可以以幾乎定量的分離產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物。此外，Group I親核試劑的反應(yīng)條件對(duì)于不同親核試劑參與的其它成鍵反應(yīng)(-P、-Se和-N)仍然有效（硒酚135（83%），二苯基氧膦115-117（81-96%），N-Boc胍27（96%））。

同樣的，Group II親核試劑也表現(xiàn)出與鎳配位的優(yōu)勢(shì)。作者以二苯甲酮亞胺作為模板底物，由于它可以作為（雜）芳烴官能化反應(yīng)中的氨等價(jià)物。雖然二苯甲酮亞胺可以配位到Ni(II)上，但在光引發(fā)下卻僅僅使芳基鹵化物緩慢的轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的產(chǎn)物。當(dāng)作者在體系中加入DABCO后可以顯著地加速反應(yīng)，以理想的收率（78-97%）得到相應(yīng)的產(chǎn)物56-58。同樣，亞砜亞胺(59-63)、苯并脒(55)和一系列雜環(huán)化合物，如吡唑(64-66和255-256)、吲唑(67和68)、咪唑(69、70和200)和二烷基膦(110-112)也表現(xiàn)出類似的反應(yīng)性，可以以良好的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。值得注意的是，在可見光驅(qū)動(dòng)的氧化還原反應(yīng)條件下，鎳自適應(yīng)動(dòng)態(tài)均相催化AD-HoC在與陰離子的偶聯(lián)反應(yīng)中非常有效（137-144，160-177）。

接下來，作者探索了Group III和Group IV中的相對(duì)弱親核試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。在這其中，TMG的使用對(duì)弱親核試劑非常重要。一系列烷基酰胺(91-94)、苯甲酰胺(95和96)、四元至七元環(huán)酰胺(97-104)、氮（雜）環(huán)（如吲哚(105-107)和苯并咪唑(108和109)），以及缺電子苯酚(127)均可以與（雜）芳基鹵化物偶聯(lián)，以良好的產(chǎn)率（44-94%）得到相應(yīng)的產(chǎn)物。其它的例子包括在Suzuki類型反應(yīng)中使用芳基肼以34-63%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)聯(lián)（雜）芳香化合物178-184的合成。

值得注意的是，此類偶聯(lián)反應(yīng)可以在低催化劑負(fù)載、廉價(jià)鎳鹽催化和多克級(jí)規(guī)模合成轉(zhuǎn)化的情況下進(jìn)行，而對(duì)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)和目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率沒有顯著影響。此外，作者認(rèn)為鎳自適應(yīng)動(dòng)態(tài)均相催化的機(jī)理可能會(huì)涉及Ni(I)/Ni(III)催化循環(huán)。

（圖片來源：Nature）

除此之外，可見光驅(qū)動(dòng)鎳催化的AD-HoC對(duì)復(fù)雜生物相關(guān)分子的官能團(tuán)化（185-230）、（雜）芳烴的合成（269-271）、藥物的合成（172、190、206）、有價(jià)值的藥物和農(nóng)藥中間體的合成（231-261）同樣具有很高的效率（32-95%）（Fig. 4）。值得注意的是，九種不同的成鍵反應(yīng)C(sp2)-S, Se, N, P, B, O, C(sp3, sp2, sp), Si, Cl)涵蓋了各種類型的親核試劑和親電試劑，從而證明了此轉(zhuǎn)化操作的便利性和合成的有效性。

（圖片來源：Nature）

Indrajit Ghosh和Burkhard K?nig課題組發(fā)展了在可見光驅(qū)動(dòng)下，鎳自適應(yīng)動(dòng)態(tài)均相催化的C(sp2)-(雜)原子偶聯(lián)反應(yīng)。其可以在可預(yù)測(cè)的反應(yīng)條件下，利用九種不同的成鍵反應(yīng)C(sp2)-S, Se, N, P, B, O, C(sp3, sp2, sp), Si, Cl)來實(shí)現(xiàn)數(shù)百個(gè)分子的合成。AD-HoC的發(fā)展將為其它過渡金屬催化體系的不同反應(yīng)模式的反應(yīng)條件預(yù)測(cè)提供新的思路。

文獻(xiàn)詳情：

Indrajit Ghosh*, Nikita Shlapakov, Tobias A. Karl, Jonas Düker, Maksim Nikitin, Julia V. Burykina, Valentine P. Ananikov, Burkhard K?nig*. General cross-coupling reactions with adaptive dynamic homogeneous catalysis. Nature, 2023, https://doi.org/10.1038/s41586

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Nature：具有自適應(yīng)動(dòng)態(tài)均相催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)

光催化

偶聯(lián)

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